Muhammet Yusuf Tepebasi, Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine, Suleyman Demirel University, Isparta, Türkiye e-mail: muhammettepebasi@sdu.edu.tr

The Role of Tasimelteon in Modulating Cardiac Injury Following Traumatic Brain Injury: A Focus on Bax/Bcl-2, SIRT1/p53 Signaling, and Inflammatory Cytokine Pathways        

Abstract

Aim: This study explores the cardioprotective effects of Tasimelteon (TASI), a selective melatonin receptor agonist, following traumatic brain injury (TBI). TBI triggers systemic inflammation, contributing to secondary cardiac injury and increased morbidity. While TASI shows neuroprotective properties, its potential to protect the heart after TBI remains unknown.

Methods: Four groups were created from thirty-two adult male rats: Trauma, Trauma + TASI (1 mg/kg), Trauma + TASI (10 mg/kg), and Sham. Heart tissue was taken for genetic, immunohistochemical, and histopathological examinations. Histopathology assessed hyperemia, hemorrhage, inflammation, and necrosis. Immunohistochemistry measured β-tubulin, IL-1, and IL-6 expression, while RT-qPCR analyzed SIRT1, p53, BAX, and BCL-2 mRNA levels.

Results: The Trauma group displayed symptoms of myocardial damage, such as hyperemia, bleeding, and disturbed cell architectures, but the Sham group's histopathological analysis indicated normal myocardial tissue. TASI treatments improved these findings, with TASI-10 being more effective. Immunohistochemistry showed minimal expression of β-tubulin, IL-1, and IL-6 in the Sham group, but significant upregulation in the Trauma group, indicating inflammation. Both TASI treatments reduced these markers, with TASI-10 showing the greatest reduction. According to gene expression study, trauma reduced anti-apoptotic genes (Sirt-1, Bcl-2) and elevated pro-apoptotic genes (Bax, p53). Gene expression was slightly restored by TASI-1, but TASI-10 significantly improved all four genes.

Conclusion: TASI treatment, particularly at a 10 mg dose, effectively ameliorates myocardial injury caused by Trauma, with improvements observed at the histological, molecular, and gene expression levels. This suggests that TASI may hold potential as a therapeutic agent for myocardial protection.

Keywords: Apoptosis, Cardioprotective, Inflammation, Tasimelteon, Traumatic Brain Injury                   

Travmatik Beyin Hasarı Sonrası Kardiyak Hasarı Düzenlemede Tasimelteon'un Rolü: Bax/Bcl-2, SIRT1/p53 Sinyalizasyonu ve İnflamatuar Sitokin Yollarına Odaklanma

Öz

Amaç: Bu çalışma, travmatik beyin hasarı (TBI) sonrasında seçici bir melatonin reseptör agonisti olan Tasimelteon (TASİ)'un kardiyoprotektif etkilerini araştırmaktadır. TBI, sistemik inflamasyonu tetikleyerek sekonder kardiyak hasara ve artan morbiditeye katkıda bulunur. TASİ nöroprotektif özellikler gösterse de, TBI sonrasında kalbi koruma potansiyeli bilinmemektedir.

Yöntemler: Otuz iki yetişkin erkek sıçan dört gruba ayrıldı: Sham, Trauma, Trauma + TASİ (1 mg/kg) ve Trauma + TASİ (10 mg/kg). Baş travması, 24 saat sonra, histopatolojik, immünohistokimyasal ve genetik analizler için kalp dokuları toplandı. Histopatoloji hiperemi, hemoraji, inflamasyon ve nekrozu değerlendirdi. İmmünohistokimya β-tubulin, IL-1 ve IL-6 ekspresyonunu ölçerken, RT-qPCR SIRT1, p53, BAX ve BCL-2 mRNA seviyelerini analiz etti.

Bulgular: Histopatolojik inceleme Sham grubunda normal miyokardiyal doku ortaya koyarken, travma grubunda hiperemi, hemoraji ve bozulmuş hücre yapıları gibi miyokardiyal hasar belirtileri görüldü. TASI tedavileri bu bulguları iyileştirdi ve TASI-10 daha etkili oldu. İmmünohistokimya Sham grubunda β-tubulin, IL-1 ve IL-6'nın minimal ekspresyonunu gösterdi, ancak travma grubunda inflamasyonu gösteren önemli bir yukarı regülasyon gösterdi. Her iki TASI tedavisi de bu belirteçleri azalttı ve TASI-10 en büyük azalmayı gösterdi. Gen ekspresyon analizi travmanın pro-apoptotik genleri (Bax, p53) artırdığını ve anti-apoptotik genleri (Sirt-1, Bcl-2) azalttığını ortaya koydu. TASI-1 gen ifadesini kısmen geri kazandırdı, TASI-10 ise dört gende en önemli gelişmeyi sağladı.

Sonuç: TASI tedavisi, özellikle 10 mg dozda, travmanın neden olduğu miyokardiyal hasarı etkili bir şekilde iyileştiriyor ve histolojik, moleküler ve gen ifadesi seviyelerinde iyileşmeler gözlemleniyor. Bu, TASI'nin miyokardiyal koruma için bir terapötik ajan olarak potansiyel taşıyabileceğini düşündürmektedir.

Anahtar kelimeler: Apoptozis, İnflamasyon, Kardiyoprotektif, Tasimelteon, , Travmatik Beyin Hasarı.                     

Dicle Med J  2025; 52 (2): 299-307

Doi: 10.5798/dicletip.1723061